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精心科普 | 护佑蓝唇宝宝,儿童肺动脉高压呼唤更广泛的遗传学关注
时间:2020-12-26 02:02:35   
       肺动脉高压(PAH)是一种罕见疾病,儿童发病率为4.8~8.1/百万,成人发病率为15~50/百万。PAH引起的肺血管系统致病性改变,包括内皮功能障碍、异常细胞增殖和血管收缩,会导致肺血管压力增加、血管阻力增加、心力衰竭和过早死亡。PAH是由遗传、表观遗传和环境因素以及基因-环境相互作用引起的,其中遗传因素对疾病风险的影响容易被环境暴露因素所改变。目前对PAH病因和治疗的理解大多是基于对成人群体的研究结果,儿童PAH还需更多的临床和遗传学研究证据。
儿童PAH与成人PAH的差异

       
       儿童PAH患者在几个重要方面与成人PAH患者不同,包括性别比例、临床表现、病因和对治疗的反应。在成人PAH患者中,女性PAH患者的频率比男性高3~4倍。然而,相关数据研究表明,儿童PAH发病的频率在女性和男性中相似,这表明儿童对性别特异性因素的依赖性较低。与成人PAH患者相比,儿童PAH患者在诊断时病情更严重,如平均肺动脉压升高,心输出量减少,肺血管阻力增加等(表1)。这些临床表现进一步反映了儿童PAH的复杂病因。

表1:儿童与成人PAH患者的临床特点及血流动力学参数特征


(表格数据来源:文献)
儿童PAH遗传学研究现状

       
       研究表明,儿童PAH的遗传基础与成人不同。儿童有更大的遗传负担,约42%的儿童PAH是由罕见的遗传因素导致,而成人约为12.5%(图1)。新生突变在儿童PAH中很常见,约15%的儿童PAH是由新生突变导致的。此外,在罕见的遗传变异中,BMPR2的变异在儿童和成人PAH中占6.5~7%。有数据显示,不同的PAH风险基因导致的PAH平均发病年龄也略有差异(图2)。

图1:儿童PAH与成人PAH的遗传性差异
(图源:文献)

图2:PAH风险基因导致的PAH平均发病年龄
(图源:文献)
儿童PAH基因诊断的价值

       

       PAH分子亚型的鉴定被认为是改善风险分层、治疗和预后的一种重要手段。儿童PAH的基因诊断需要比成人更广泛的基因检测(图3)。如果对已知与PAH相关的一组基因的检测不具有诊断性,则应通过家系(父母和子女)外显子组测序、染色体微阵列或全基因组测序,在全基因组范围内评估罕见的新生突变和遗传突变。此外,基因诊断对PAH患者家庭的意义主要有三个方面:

★ 明确诊断及临床表型;

★ 确定有可能发展为PAH患者的家庭成员,并进行定期监测,早期干预;

★ 明确PAH患者生育风险并提供优生优育选择。

图3:基因组学方法提高对儿童PAH的认识

(图源:文献)

尊龙凯时遗传性肺动脉高压基因检测


指南推荐:遗传性PAH患者进行基因检测

      《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》指出基因突变是部分PAH患者根本的病因,基因检测可从分子水平确诊PAH。目前已知9个致病基因与遗传性PAH相关,包括BMPR2、GDF2(别名:BMP9)、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1 和 KCNK3,可解释50%~80%的遗传性PAH。建议对家族中PAH先证者进行遗传检测,如发现明确的致病突变,则其直系亲属均应检测此致病突变,并对携带致病突变的亲属再次进行临床评估并长期随访

       2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension指出对怀疑为FPAH、IPAH、PVOD、PCH、HHT的患者,进行BMPR2、ACVRL1、ENG、KCNK3、CAV1 、EIF2AK4等基因突变的检测和遗传咨询。

适用人群

★ 临床怀疑IPAH、FPAH、PVOD、PCH、HHT的患者;
★ 先天性心脏病引起的PAH;
★ 有PAH家族史的人群。

技术优势

★ 全面检测 致病基因覆盖HGMD、OMIM、ClinVar三大权威数据库,同时参考新肺动脉高压分子遗传学研究进展,全面覆盖遗传性肺动脉高压相关的致病基因,并将持续更新。
★ 准确性高 采用新一代的基因测序技术,并以经典测序方法验证;检测精度高,对碱基识别准确性可达99.99%;一旦明确致病基因突变,即可确诊。
★ 数据库全 结合大量的公共数据和尊龙凯时人群数据库, 有利于更好地排除无害突变及解释变异信息之间的关联和致病机理。 
★ 专业团队 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院前副院长、中华医学会精准心血管病学学组组长、中国分子心脏病学开创者、尊龙凯时首席科学家—— 惠汝太教授全程指导,具有丰富操作经验的测序人员、专业的生物信息分析人员、遗传学背景研究人员以及临床医生组成多学科复合型专业团队,对患者的临床诊疗和遗传咨询做全程管理。

★ 报告解读 基于基因检测结果,进行数据解读,并形成专业的个体化检测报告。

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参考文献

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