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近期，CELL杂志连续发表了基因研究相关的20余篇文章，如此密集的对同一领域进行报道实属罕见。新世纪的最初20年，基因研究领域取得了令人瞩目的成绩，这些文章为我们总结了目前遗传学的前沿进展及在医学领域的应用，展示了未来遗传学的发展方向。本期我们将分享分享基因组医学在产前和生殖健康、癌症及其未来发展方向的内容。

基因组医学对临床实践最大的影响莫过于产前和生殖诊断。在非侵入性胎儿三体筛查（即非侵入性产前检测，NIPT）中，无论是在筛查方法本身还是在妊娠风险类别检测方面，已经发生了巨大变化。辅助生殖技术正在为准父母提供越来越多的植入前受精卵遗传信息。然而，所提供的信息有时会使临床决策复杂化。在此，我们简要地总结了这些技术向临床医生和患者提供的信息类型，以及它们持续更新的临床和伦理含义。

基于细胞游离DNA（cf DNA）三体基因检测技术的准确性和分辨率使其成为医学史上最快采用的分子检测，并且可以说是迄今为止基因组医学最大的成功案例。NIPT的分辨率不断提高，使临床医生能够评估非整倍体染色体以外的其他类型基因损伤的风险。最近，基于cfDNA检测技术能够检测亚染色体异常，如与Prader-Willi或Angelman综合征相关的基因缺失，已经被描述并添加到一些现有的商业NIPT产品中。对于有受孕困难或已知隐性疾病风险的准父母，植入前遗传学诊断(PGD)提供了体外受精和植入前多个胚胎的分析。近年来，随着NIPT技术的进步，PGD的分辨率也提高了，因此现在可以测定每个胚胎的整个基因组。

展望未来，似乎有理由认为生殖遗传学的未来可能是一个单一的、全面的检测，同时针对妊娠或受精卵的非整倍体、结构变异和遗传变异或新发突变，这些突变可能导致具有已知原因的大于3000种孟德尔病中的任何一种。

尽管全基因组测序在技术上是触手可及的，但它们的广泛采用仍然面临着许多挑战。（一）对详细测试结果的解释所面临的挑战: 鉴于不可避免的大量VUSs，以及上文讨论的外显率量化方面的挑战。（二）实质性的技术和逻辑障碍——包括实验复杂性、可伸缩性、必要的专业知识和成本——仍然是临床应用的重大障碍。（三）基于cfDNA的NIPT所特有的产前检测伦理考虑，随着分辨率的提高以及PRS的发展而得到了放大，有可能对成人疾病以及非疾病特征进行产前预测。这迫切需要对生殖遗传学行业进行更严格的审查和监管。

公众对基因组医学成功与失败的看法，主要集中在癌症上。在发达国家，癌症与心脏病是死亡的主要原因。在这里，我们将癌症与其他常见疾病分开来考虑，因为尽管有可以调节风险的遗传因素(如常见变异、BRCA1突变等)，但它最终是一种体细胞突变疾病。在过去十年中，NGS和癌症基因组图谱（TCGA）等项目已经取得了巨大进步，主要是通过对数千常规肿瘤匹配样本对的外显子或基因组测序，我们已经有了综合的基因和突变目录，这些基因和突变可以作为肿瘤发生的驱动因素。最近对TCGA数据集进行的一项癌症分析确定了299个常见癌症驱动基因列表。此外，我们还没有充分发现这样的驱动基因，这可能会推动一个更大版本的TCGA形成。尽管如此，迄今所取得的目录仍是一项了不起的成就，是对所谓的疾病之王进行理性攻击的必要前奏。

与上述讨论的其他领域相比，癌症的驱动基因和突变为治疗药物提供了明确的分子靶点。典型的例子是，具有激活EGFR激酶体细胞突变的非小细胞肺癌，用EGFR激酶抑制剂吉非替尼治疗有效，但不适用于没有激活的肺癌。癌症免疫疗法——利用免疫系统治疗癌症——是一个重叠的领域，并且显示出惊人的前景。

许多常见癌症的早期发现在基因组时代之前就能带来更好的结果。因此，在过去的十年中，人们对研究DNA生物标记物进行了大量投资，不仅用于早期检测，而且用于检测复发、监测治疗反应以及治疗方法的选择。

目前肿瘤早筛的研究包括如下两方面：（一）循环肿瘤DNA（ctDNA）反映了肿瘤的突变特征：体细胞点突变、拷贝数变化、非整倍体和其他能区分肿瘤及健康组织的基因组异常。（二）在晚期癌症复发的背景下，可以通过定制ctDNA对疾病状态进行监测。由于若干因素影响，目前尚不清楚这两种方法是否都能实现早筛的目标。首先，早期局限性肿瘤ctDNA在循环中所占的比例要比用这种方法监测的晚期肿瘤低得多。其次，定制模型实际上不可能应用于早期检测。（三）对于将应用于健康个体筛查的性能特征而言，这一标准要求很高，因此，每一个假阳性都会导致不必要的焦虑和昂贵的随访。（四）最近的一些研究表明，至少对于某些癌症类型，肿瘤转移来自于早期。

当然，这些检测已经带来了积极的影响。（一）早期检测到的任何有意义转变，即使没有达到I期，都有可能改善多种癌症类型的预后；（二）正在开发的互补策略包括关注表观遗传信号，如异常的ctDNA片段或甲基化，作为额外的信息来源，可用于检测肿瘤的存在，并将其定位到解剖形态上。（三）更多的附加信息，如蛋白质生物标志物，可以与ctDNA信息相结合，以提高预测性能。第四，来自同一患者的进一步信息（例如，免疫系统的检测结果、基于病史的疾病可能性、其他危险因素，甚至是每种癌症类型的PRS），在解释ctDNA筛选试验结果时，也可以有效地作为先证依据。

展望未来，一种可能的结果是开发一种泛癌(或至少是多癌)筛查，能够在早期同时检测和定位大量肿瘤类型。即使部分实现这一目标，也有可能彻底改变我们筛查癌症的方式。

HGP带来的兴奋中，也许有一种天真的希望，即人类基因组将以某种方式神奇地解决所有问题。它显然没有，但它正在产生影响。回想起来，最初的期望显然定得太高了。但与此同时，我们所取得的成就，以及我们作为一个领域所走的道路，都是不容小觑的。此外，在某些领域（如测序成本、NIPT、孟德尔病）的进展比任何人预期的都快得多。

此外，正如NGS，基因组编辑和其他突破研究清楚地表明的那样，人类基因组序列是不够的，我们的领域要实现最大影响要求我们扩大对基础科学，基础资源的投资以及为长期服务而设计和校准的技术的投资。基因组科学在未来面临巨大挑战，这些挑战有助于全面加速进展：（一）至少在一定的基础上了解人类基因组中每个基因的功能；（二）将现有GWAS信号的致病变异、基因和机制的识别范围从少数扩大到数千个; （三）绘制从出生到死亡的所有人类细胞类型的空间分子图谱，包括它们的染色质结构、基因表达和蛋白表达特征;（四）建立精确的定量模型，预测任意序列变异对上述任何一种细胞基因表达和/或蛋白功能的影响。图4显示了未来十年基因组科学和基因组医学面临的潜在重大挑战。

图4. 基因组科学和基因组医学未来面临的重大挑战

我们正沿着未来的道路稳步前进，在未来，至少在发达国家，相当一部分人口将对其基因组进行基因分型或测序，并将这些信息与电子医疗记录一起提供给临床和科研。最后，虽然我们在这里关注的是人类基因组，但共生体和致病微生物的基因组可能也会常规检测。

个体遗传信息的大部分价值会持续一生，这意味着我们解释变异能力的提高将继续带来好处。通过对人类遗传学研究而增进对人类生物学的理解，将产生一系列长久的影响。结合其他进展(如PRSs、基因治疗、免疫治疗等)，我们集体的基因组将不仅作为促进我们对疾病理解的基础，而且将作为开发新的预防和治疗策略的基础。

在某种程度上，我们仍担心上述框架再次设定的太高，所以我们应该保持清醒。在我们看来，对许多生物医学研究企业投资，包括基因组学研究企业，应该被视为对我们的社会和物种的长期赌注，这些投资的回报可能在几十年甚至在我们的有生之年都无法完全实现，但这并不会降低这些投资的价值。

最后，在完成人类基因组计划的同时，我们应尽早认识到它带来的伦理、法律和社会影响(ELSIs)。这些影响从未像现在这样令人担忧。在我们努力应对这些及其他道德和社会上令人担忧的发展时，我们的研究领域要更加积极地承担责任，不仅要最大限度地提高人类基因组和基因组医学的效益，还要最大限度地减少危害。

参考文献：

Shendure J, et al. Genomic Medicine-Progress, Pitfalls, and Promise. Cell. 2019;177(1):45-57.