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肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension PAH)属于第一大类肺高血压，基于目前的认识，大约25-30%被诊断为特发性PAH(IPAH)的患者具有潜在的符合孟德尔遗传规律的病因，应被归为遗传性肺动脉高压(HPAH)。最近发表的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》推荐对肺动脉高压患者进行基因检测^[1]。近期，Eur Respir J上发表了一篇名为”Genetics and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension”的文章^[2]，概述了已知的肺动脉高压遗传驱动因素，列举了目前可行的基因检测和遗传咨询的方法，以及基因诊断对PAH患者临床管理的影响。为我们更好地理解指南，了解肺动脉高压的遗传咨询、基因检测方法和意义提供帮助。

1. PAH的致病基因

自发现BMPR2基因发生突变能够引起PAH以来，研究人员已经确定多个致病基因（图1）。包括编码BMP受体信号媒介的基因（SMAD1、SMAD4、SMAD9等），编码钾通道蛋白的KCNK3基因，导致儿童PAH最常见的遗传因素之一的TBX4。此外，CAV1、ACVRL1、ENG等基因突变也已经被报道与疾病存在因果关系。

EIF2AK4基因在2014年被证实其双等位基因突变是引起遗传性肺毛细血管瘤（PCH）和肺静脉闭塞症（PVOD）的原因。PVOD/PCH是PAH罕见的两种病理形式。遗传性PVOD/PCH是常染色体隐性遗传，几乎完全外显。被诊断为明确的散发性PVOD或PCH的患者也有高达25%的可能携带EIF2AK4双等位基因突变。EIF2AK4双等位基因致病性突变检测是一种精确的PVOD/PCH分子诊断手段，无需肺部活检。

目前报告的HPAH相关基因如表1。在某一特定基因的突变用于临床筛选和管理之前，需要高水平的证据来证明其因果作用。

2. 影响PAH外显率的因素

　　尽管BMPR2致病性突变可明确导致PAH，但该疾病表型是不完全外显的。男性携带者的外显率约为14%，而女性携带者的外显率约为42%。因此，女性是影响PAH中BMPR2突变外显率最重要的单一因素。影响外显率的其他因素可能是遗传、表观遗传和/或环境因素。　

3. PAH的遗传咨询

　　在IPAH、家族性PAH、与厌食相关的PAH、PVOD/PCH、儿童IPAH以及与冠心病相关的PAH患者中均发现了PAH相关基因突变。医学法律规定，有义务告知这些群体中的所有患者发生遗传疾病的可能性，以及家族成员可能携带增加PAH风险的突变，以便进行筛查和早期诊断。即使不进行基因检测，家庭成员也应了解早期症状和体征，以确保作出及时和适当的诊断。如果患者检测出突变，有表型的患者应重新归类为HPAH。

　　在进行PAH基因检测之前，应进行遗传教育和咨询，以解决不完全外显的复杂问题，遗传高风险家庭成员的监测问题，生殖问题，对基因歧视的忧虑以及随遗传疾病而来的愧疚、责备等社会心理学问题。PAH检测商和/或遗传专业人员可对受影响的个体进行基因检测前教育。

　　对无表型家族成员进行遗传检测之前，与遗传专家（包括遗传顾问或医学遗传学家）进行深入的遗传咨询是至关重要的。如果考虑生育选择，也应咨询遗传顾问和/或临床遗传学家。一个国家级PAH参照中心的遗传咨询经验表明，对无表型家族成员进行遗传检测具有潜在效益。

　　家系的基因检测应尽可能从有表型的个体开始，以确定家系的相关突变。否则，一个无表型的家族成员阴性基因检测结果不能提供有效信息。如果已知该家系突变，且无表型的家族成员对该突变的检测结果为阴性，那么该人发生PAH的风险与一般人群相同(北美约为千万分之一)。这可以为家族成员提供极大的心理安慰，他们可以停止筛查PAH的评估。

4. PAH的基因检测

　　基因检测可以帮助解释疾病的病因，并对其他家庭成员和将来的孩子的风险进行分层。北美和欧洲都有开展临床基因检测的分子实验室，目前用于分析家族第一个成员的检测费用大约在1000美元到1500美元之间。

　　4.1 靶向测序、全外显子组测序和全基因组测序

　　随着与PAH相关的基因数量的增加，对这些基因进行单独检测变得越来越困难。新一代测序技术的出现使得通过基因组合能够同时检测多个基因。重要的是在检测时确定包含在组合中的基因，因为随着基因研究的不断发展，组合中的基因会发生变化。

　　如果最新的PAH基因组合不能识别家族性PAH患者或儿童的致病性变异，全外显子组测序(WES)可用于识别潜在的新致病基因。在儿童发病的PAH病例中，理想情况下检测应包括孩子及其父母双方，以便容易识别新发突变。 检测方法应该由基因专家决定，专家们能从偶然事件或次要发现中筛选有用信息。

　　下一个将会逐步兴起的检测方法是全基因组测序(WGS)，它能够识别患者基因组中非编码区的变异，但尚未在临床上常规使用。随着新的致病基因不断被发现，外显子测序和基因组测序具有随着时间的推移重复再分析的优势。

　　4.2 测序数据解读

　　WES和WGS的主要问题是在任何检测者中都能识别出大量的变异。解读错义突变和非编码变异带来的功能性结果尤其具有挑战性。因此，鉴别新基因中潜在的致病变异需要基于参考等位基因频率的大型数据库和对可能的功能性影响进行生物信息学预测，过滤掉常见的变异。家系内的分离研究有时可以解释意义未明的变异（VUS），特别是如果变异是新发突变，或者在其他有表型的家族成员中与PAH分离。只有被分类为致病性或可能致病性的遗传变异才能用于对无表型的家庭成员进行遗传风险分层。

　　4.3 社会心理影响和生殖选择

　　基因检测结果对某些个体可能弊大于利。鉴定出一个家庭中的突变可能导致将突变遗传给孩子的父母具有负罪感。在就业和保险方面也存在着对基因歧视的担忧。针对基因歧视的法律保障因国家而异。在拥有普遍医疗保健的国家，人们对基因歧视的担忧没有那么强烈，基因检测的使用率也更高。

　　对于携带致病性突变的患者，生殖选择包括领养、使用供体配子、产前检测、植入前基因诊断的体外受精(IVF)或不考虑PAH的基因状况。

5. PAH患者的基因诊断有什么用?

　　致病性PAH基因突变影响疾病的治疗和预后。例如，与BMPR2或ACVRL1突变相关的HPAH出现的年龄较轻，血流动力学异常较严重，急性血管反应性的可能性极低，在目前的治疗时代，生存期也较短。遗传性PVOD患者的发病年龄也比非突变携带者小，但3年无事件生存率无显著差异。

　　几项研究明确表明，EIF2AK4致病突变检测尤其有用。PVOD/PCH的诊断对临床医生、放射科医生和病理学家来说都具有难度。双等位基因EIF2AK4突变的鉴定可以在不进行肺活检的情况下确诊遗传性PVOD/PCH，这类患者不仅对目前的PAH治疗药物没有良好的反应，而且在使用这些药物时容易导致肺水肿。诊断为IPAH或HPAH的患者亚组也可能携带双等位基因致病的EIF2AK4突变。这些患者的特征是年龄在50岁以下，肺的一氧化碳扩散能力(DLCO)小于预测的50%。因此，我们建议临床医生对低DLCO的年轻肺动脉高压患者进行EIF2AK4突变的检测，以指导治疗和对家庭成员进行风险评估。

6. 从基因到治疗

　　遗传学研究强调的分子通路指引着几种新的治疗方法的研究(图2)。虽然目前尚不能直接纠正潜在突变，随着基因编辑技术的迅速发展，肺血管内的基因突变靶向纠正在不久的将来必将实现。