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在过去的11年间，国内外肺动脉高压领域研究进展迅速，尤其是新发现与PAH明确相关的基因，如CAV⁃1、KCNK3、TBX4、EIF2AK4、BMP9 等，揭示了部分新的遗传性肺动脉高压，并明确了罕见变异不仅可以增加携带者罹患PAH的风险，也影响患者的预后。2018年我国发布的《中国肺高血压诊断和治疗指南》明确了遗传性肺动脉高压的类型，并推荐对相关致病基因进行遗传学检测^「1」，同样的遗传学检测也被2019年我国发表的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》推荐，该指南还对PAH必须检测的基因进行了明确的规定「2」。

罕见变异可以导致PAH目前已经成为公认的事实；但是，常见变异对PAH的患病风险及自然病程的影响却罕有报道。最近柳叶刀呼吸医学杂志上发表了一项国际性的全基因组关联研究Meta分析，指出了常见变异和肺动脉高压的相关性^「3」。这是迄今为止最大的PAH相关遗传学研究，论证了常见变异可能参与决定肺动脉高压的进展和预后，该研究或将影响肺动脉高压遗传危险因素的分层。

背景

肺动脉高压是一种罕见但具有毁灭性破坏的疾病，患者闭塞性的肺血管重塑是该疾病病变的主要特征，这一病理性进程会导致肺血管阻力和右心衰竭的进程加速。尽管目前在临床上使用了先进的治疗方法（靶向药物治疗和肺移植），但特发性和遗传性肺动脉高压的年死亡率仍保持在10％左右。在既往研究中，罕见变异的致病性在约25%的肺动脉高压患者中得到了证实，但常见变异对肺动脉高压的遗传发病率的影响程度仍是未知的。本研究通过对大型国际队列中肺动脉高压患者进行全基因组关联分析，评估了相关区域对患者预后的影响。本文是关于SOX17和HLA-DPA1及HLA-DPB1（本文中统称为HLA-DPA1 / DPB1）常见变异与肺动脉高压相关性的首次研究报道。

结果

　　研究进行了两项全基因组关联研究和肺动脉高压的Meta分析，分析包含四项研究；汇总了来自欧洲和北美的四个国际队列的可遗传性或特发性PAH患者的数据。该分析采用了全基因组关联（GWAS）方法，检查了覆盖数百万基因组的常见变异（图一）。

（图一、研究设计：HLA-DPA1和HLA-DPB1在本文中统称为HLA-DPA1 / DPB1；BHFPAH =英国心脏基金会肺动脉高血压研究；GWAS =全基因组关联研究。NIHRBR =国家卫生研究所生物资源研究；PAH =肺动脉高压；PAHB = PAH生物银行；PHAAR =肺动脉高压等位基因相关风险研究。）

研究确定了与PAH相关的三个遗传区域：其中两个在SOX17基因，进一步研究发现SOX17基因座具有与肺动脉高压相关联的两个独立的位点 rs13266183和rs10103692。该区域“环回”以调节SOX17的水平，第三个位点位于HLA-DPA1 / DPB1基因rs2856830。所有四项研究的全基因组Meta分析证实它们与肺动脉高压有关（图二）。

（图二：对新基因座的所有群组和区域图的Meta分析）

SOX17因子影响肺动脉内皮细胞的发育，表明它可能与使患者易患PAH的肺毛细血管内皮结构变化有关。先前的研究表明，SOX17中罕见的遗传变异可导致遗传性PAH。离体实验表明：CRISPR（簇状规则间隔短回文重复序列）介导的人肺动脉内皮细胞（HPAECs）中SOX17信号1区域的抑制导致SOX17表达的选择性下调，但邻近基因MRPL15和TMEM68的表达则没有下调，表明该基因座中的增强子特异性调节SOX17（图三）。

（图三：SOX17基因座的离体分析）

HLA-DPA1 / DPB1和SOX17变体影响肺动脉高压的临床结局，特别是全因死亡率。HLA-DPA1 / DPB1 rs2856830基因型和平均生存年限紧密相关。该基因C / C纯合子基因型肺动脉高压患者（诊断后）中位存活时间是13.5年，而大多数患者（69％）——T/ T基因型患者平均存活年限为6.97年（图四）。

（图四：HLA-DPB1 rs2856830的临床影响）

结论

本研究表明，SOX17和HLA-DPA1 / DPB1基因的常见变异可以导致临床表型相同的PAH患者发生有显著差异的临床结局；与免疫相关的基因HLA-DPB1和更广泛的免疫调节途径应被视为患者分层和肺动脉高压新疗法研究的重点；而SOX17作为关键的内皮调节因子，其常见变异在肺动脉高压中发生功能障碍致病的可能比遗传性病例中罕见致病变异的发生更常见。

该研究关于常见变异与PAH的相关性可能暗示了肺动脉高压有更广泛的遗传学发病机制，再次强调了基因组学在PAH病理生理研究中的重要地位。

参考文献

「1」中华医学会心血管病学分会肺血管病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国肺高血压诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志. 2018;46(12):933-964.

「2」宋雷, 等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

「3」Rhodes CJ, Batai K, Bleda M, et al. Genetic determinants of risk in pulmonary arterial hypertension: international genome-wide association studies and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2019;7(3):227–238.